株式会社MycoLabo(マイコラボ)

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細菌は原核生物であり、真核生物である動物と構造上の違いが多くあるためそこをターゲットにたくさんの抗生剤が作られました。ところが真菌は動物と同じ真核生物であり、細胞レベルでは構造が良く似ているため、真菌だけ殺して宿主の細胞は傷つけない抗真菌薬の開発は難しいものでした。抗真菌薬の開発は抗がん剤よりも難しいといわれることもあります。

人医療では医療の発達にともなってがん患者や移植者などの免疫不全者が増えるにつれ、カンジダ症やアスペルギルス症などの深在性(内臓)真菌症が増えました。必要に迫られる形で抗真菌薬の開発は進み、以前と比べると使用できる抗真菌薬は増えています。

薬は増えたものの、残念ながら動物では深在性真菌症に対する抗真菌薬使用のデータはあまり蓄積されておらず、治療は手探りの現状です。ここでは獣医師になじみのない深在性真菌症に使用される抗真菌薬についてまとめました。

 

アムホテリシンB

抗真菌薬の歴史は実質アムホテリシンBからはじまりました。抗真菌スペクトラムが広く、効果が強く、耐性菌がほとんど出ないという三拍子揃った薬ですが、副作用が強いため現在では第一選択薬の座をアゾール系薬に譲るケースが多くなっています。しかしアムホテリシンBにしか感受性を持たない真菌の治療や、急性や重症の真菌症の場合には頼りになる薬です。

 

アゾール系薬

アゾール系薬はアムホテリシンBと比較して副作用の点で大きく改善され、現在の真菌治療の主力です。現在第4世代まで開発され、世代が進むたびに改善され使いやすくなっています。アゾール系薬はチトクロームP450(CYP)を阻害して作用を現すのですが、動物細胞のCYPにも若干作用するため、この酵素で代謝される多くの薬に影響を与えます。このため併用禁忌または注意の薬剤が多いという問題があります。また長期使用により耐性化し、アゾール系薬間で交差耐性が起こることもあります。

 

キャンディン系薬

キャンディン系薬は動物細胞にはない真菌壁の1,3-β-Dグルカンを阻害して効果を現すため、上記2薬と比較して副作用が少ないという特徴があります。抗真菌スペクトラムは狭く、クリプコックスやムーコルには効果がありませんが、真菌症の多くを占めるカンジダとアスペルギルスには有効で比較的安全に使用できる薬として価値があります。

 

現在日本の犬猫の診察で使われるのはイトラコナゾールがほとんどという現状ですが、イトラコナゾールでは治療できない真菌が検出される機会も増えています。また患者さんの状態によっては副作用や併用薬の関係でイトラコナゾールが使えないという状況も起こります。

抗真菌薬は副作用が強いものが多く、また使い方に配慮が必要なことも多いのでたしかに気軽に使える薬ではありませんが、イトラコナゾール以外の選択肢を持っておくことは重要です。

Note 03-1

抗真菌薬の分類

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エルゴステロールに
結合して細胞膜を破壊
ポリエン系 アムホテリシンB(AMPH-B)
アムホテリシンBリポソーム製剤
(L-AMP)
DNA合成阻害 ピリミジン系 フルシトシン(5-FU)
エルゴステロール合成阻害
(チトクローム P450 に作用)
イミダゾール系 ミコナゾール(MCZ)
クロトリマゾール(CLZ)
ケトコナゾール(KTCZ)
トリアゾール系 イトラコナゾール(ITCZ)
フルコナゾール(FLCZ)
ボリコナゾール(VRCZ)
ポサコナゾール(PSCZ)
ラブコナゾール(RVZ)
イサブコナゾール(ISCZ)
エルゴステロール合成阻害
(スクアレンエポキシダーゼを阻害)
アリルアミン系 テルビナフィン(TBF)
細胞壁のβ-D-グルカン合成阻害 キャンディン系 ミカファンギン(MCFG)
カスポファンギン(CPFG)

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薬品名 アムホテリシンB(AMPH-B)
剤型 シロップ、注射薬(経口薬は消化管カンジダのみ有効)
特徴
  • 初期に開発された抗真菌薬だが、今なお使われる
  • 抗真菌スペクトルが最も広く、大半の真菌に対して殺菌的に作用
  • 耐性ができにくい
  • 様々な臓器・組織に広く分布
  • 経口薬は消化管から吸収されない
  • 副作用が強いため、アゾールが効かない場合に使われることが多い
  • 副作用を軽減したリポソーム製剤が開発されている(注射薬のみ)
適応
  • 急性・重症・全身性の真菌症
  • クリプトコックス症
  • ムーコル症
  • 無効:Fusarium spp., Paecilomyces spp., Candida lusitaniae, Aspergillus terreus, Sporothrix schenckii
副作用
  • 腎不全、低K血症、低Mg血症
  • アレルギー反応(悪寒、発熱、呼吸困難、血圧低下)
使用上の注意
  • 経口薬は消化管真菌症のためのもので、全身真菌症には注射で投与する
  • 静脈投与は希釈してゆっくりと行う
  • 生食などの電解質液で沈殿形成するため、5%ブドウ糖で希釈する
薬品名 フルシトシン(5-FU)
剤型 錠剤
特徴
  • 耐性を生じやすい(特に単剤投与時)
  • 副作用と耐性軽減を目的に、アムホテリシンBと併用で使用される
  • 消化管吸収が良く、組織移行性も良い
適応
  • クリプトコックス症(アムホテリシンBと併用)
  • カンジダ症
  • 無効:アスペルギルス属
副作用
  • 骨髄抑制
  • 軽度の肝障害
使用上の注意
  • 単独では使用しない
薬品名 ケトコナゾール(KTCZ)
剤型 錠剤(国内未発売)
特徴
  • 中枢神経系および眼球を除く組織へ移行
  • より活性が高く毒性の低いイトラコナゾールやフルコナゾールが登場したため、あえて使う機会がない
適応
  • 全身性の真菌症
副作用
  • 肝障害
  • テストステロンとコルチゾールの合成を抑制することによる内分泌障害
薬品名 イトラコナゾール(ITCZ)
剤型 錠剤、カプセル、内用液
特徴
  • 抗真菌スペクトルが広い
  • ケラチンに蓄積しやすいため、皮膚真菌症に主に使用される
  • 中枢神経系への移行は悪い
  • フルコナゾールより副作用や薬物相互作用が多い
適応
  • 皮膚糸状菌症、皮膚マラセチア症、スポロトリコーシスなどの皮膚真菌症
  • その他有効な真菌に対して補助的に使用
  • 中枢性のクリプトコックス症には容量を増やす必要がある
副作用
  • 肝障害、消化器症状(食欲不振、嘔吐)、潰瘍性結節性皮膚病変
使用上の注意
  • 錠剤・カプセルは食直後、内用液は空腹時に投与する
  • 薬物相互作用が多いので併用薬のチェック必要
薬品名 フルコナゾール(FLCZ)
剤型 カプセル、ドライシロップ、注射液
特徴
  • 経口吸収がよく,半減期が比較的長い
  • 中枢神経・眼内・唾液・尿路なども含め、組織移行が良い
  • 薬剤感受性試験での抗真菌活性が低くても、吸収と移行性が良いため良好な治療効果を示すことがある
  • 尿中に未変化のまま大部分が排泄されるため、尿路系の感染にも有効
  • イトラコナゾールのようなケラチンへの蓄積はない
  • アスペルギルスなどの糸状菌には効果が低い
  • アゾール系薬の中では副作用が少ない
  • 注射薬から錠剤へのスイッチ療法が可能
  • 薬物相互作用が多い
適応
  • クリプトコックスなどの中枢神経系の真菌症
  • カンジダ、トリコスポロン、マラセチアなどの酵母
副作用
  • 消化器症状
使用上の注意
  • 腎機能で投与量調整が必要
  • 薬物相互作用が多いので併用薬のチェック必要
  • H2ブロッカーなどの制酸剤で消化管からの吸収が阻害される
薬品名 ボリコナゾール(VRCZ)
剤型 錠剤、ドライシロップ、注射液
特徴
  • 肺アスペルギルス症の第一選択薬
  • 中枢神経系への移行が良い
  • 注射薬から錠剤へのスイッチ療法が可能
  • 内服のバイオアベイアビリティが良いため、内服できれば注射薬でなくてもOK
適応
  • 侵襲性アスペルギルス症
  • 中枢神経系の真菌症
  • フサリウム症
副作用
  • 肝障害
  • 一過性視野障害
使用上の注意
  • 猫では深刻な副作用が出ることが多いため使用しない
  • 人では遺伝的なlow metabolizerが存在しTDM(therapeutic drug monitoring)しながら使用する
  • 食事(特に脂肪)によって吸収が低下するため、空腹時に投与する
  • 薬物相互作用が多いので併用薬のチェック必要
  • 注射薬は添加物のため腎障害リスクがある
薬品名 キャンディン系(MCFG、CPFG)
剤型 注射液
特徴
  • 中枢神経、眼内、尿路への移行が悪い
  • 他の2系統の抗真菌薬と比較して副作用がかなり少ない
  • 薬剤相互作用が少ない(ミカファンギン)
  • 経口投与しても腸管からの吸収なし
適応
  • 眼内炎、髄膜炎、尿路感染症以外のカンジダ症
  • 全身性アスペルギルス症
  • 無効:クリプトコックス属、トリコスポロン属、フサリウム属、ムーコル属、Candida parapsilosis、Candida guilliermondii
副作用
  • 肝障害
使用上の注意
  • ゆっくり点滴
  • カスポファンギンは併用薬のチェック必要
Note 03-2

抗真菌薬の組織移行性

抗真菌薬の組織移行性
Note 03-3

抗真菌スペクトラム

抗真菌薬のスペクトラムの大まかな傾向は以下の通りです。実際の薬剤感受性は菌種によって異なり、例えばフルコナゾールはCandida albicans には有効ですが、同じカンジダでもC. glabrata、C. krusei には効果がありません。また同じ菌種であっても株によって薬剤感受性が異なることがあります。

抗真菌薬は副作用も多く、使用期間も長くなるため、薬剤感受性を調べてから使用することが望ましいです。

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  カンジダ アスペルギルス クリプトコックス ムーコル フザリウム
アムホテリシン
フルシトシン × × ×
イトラコナゾール ×
フルコナゾール × × ×
ボリコナゾール ×
ポサコナゾール
キャンディン系 × × ×

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Note 03-4

抗真菌薬一覧

深在性真菌症の治療に使われる主要な薬です。

 

 

参考文献

獣医微生物学第四版/文永堂出版

小動物の治療薬第3版/文永堂出版

Infectious Diseases of the Dog and Cat Fourth Edixtion/Saunders

病原真菌と真菌症改定4版/南山堂

“Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.” Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America 62 (4): e1–50.

“Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.” Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America 63 (4): e1–60.

“Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America.” Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America 50 (3): 291–322.

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